免疫系の活性化を示唆する新しいがん治療法

Damage response to DNA damage in living tumor cells promotes anti-tumor immunity

October 19, 2021.-Vol. 14, No. 705.Volume 14, Issue 705

内容

がん治療における免疫チェックポイント阻害（ICB）は、ある種の腫瘍タイプでは強力な臨床効果を発揮するが、他の腫瘍タイプでは失敗することが示されており、ICBの有効性を高めるためには追加的な手法が必要であることが示されています。

本研究では、DNAの損傷を利用して、生きながらにして損傷を受けた腫瘍細胞のアジュバントを作成することで、そのような方法の1つを明らかにしたものです。

研究チームは、最適化された生体外共培養システムを用いて、特定濃度のエトポシド、ミトキサントロン、ドキソルビシンで腫瘍細胞を処理すると、樹状細胞を介したT細胞の活性化が有意に促進されることを確認しました。

このようなDNA損傷による免疫増強効果は、免疫原性細胞死マーカーやアポトーシス、ネクロプトーシスの程度とは相関しないことが示されています。その代わりに、DNA-PK、ATR、NF-κB、p38 MAPK、RIPK1などのシグナル伝達経路の活性化を伴う生きた損傷細胞によって媒介されることが示されていました。

マウスを用いた実験では、＋樹状細胞および循環する腫瘍抗原特異的CD8＋T細胞の活性化、腫瘍の成長抑制、生存率の向上が認められた。これらの効果は、Batf3 -/-マウスや、免疫細胞のDNA損傷によりDNA損傷薬を腫瘍に直接注入したマウスでは見られませんでした。

この併用療法は、一部のマウスで腫瘍の完全な退縮を誘導し、その後の腫瘍の再チャレンジを拒否することができたことから、損傷細胞アジュバント療法によって持続的な抗腫瘍免疫記憶が誘導されたことが示されました。

これらの結果は、免疫チェックポイント阻害の治療に単独では反応しない腫瘍タイプにおいて、その効果を高める戦略を提供できる可能性を示しています。